“虚拟药理学”产生了前所未有的生物钟突破

时差,失眠,抑郁症可以看到由于前沿的药物发现技术新疗法

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

woman sleeping

新的药物来治疗昼夜节律紊乱像时差,失眠及轮班工作相关的睡眠障碍可能是在地平线感谢了前所未有的突破通过超大规模的“虚拟药理,”尖端技术,使科学家做出可能的快速测试数以亿计的计算机模拟分子识别那些最制药潜力。

使用这种方法,一个研究小组在太阳2首页的科学家领导,北卡罗莱纳大学教堂山分校和布法罗大学放映超过1.5亿的虚拟分子的一个巨大的图书馆 - 不存在的化学物质,但可可以容易地且廉价地合成 - 和发现选择性靶向两种哺乳动物的褪黑激素受体的一种第一药物。这些受体调节睡眠 - 觉醒周期响应于褪黑激素,通过在日常光 - 暗的转变的大脑产生的激素。

这项新的研究,发表二月10,2020年,在该杂志 性质,是第一个展示如何结合超大规模的虚拟药理学与结构生物学的最新发现可能导致的是,在人类疾病的动物模型中产生强烈的,有针对性的回应新药的快速识别 - 在这种情况下,昼夜节律扰乱的睡眠并导致像时差条件的不平衡。

“从褪黑素受体的原子结构出发,我们可以发现,对在时差的动物模型昼夜节律意想不到的效果有力的分子。这是唯一可能要归功于合成的化合物构成的超大规模虚拟图书馆提供的化学新奇”之称 布赖恩shoichet博士,在制药,新研究的共同资深作者太阳2首页的学校药物化学教授。

科学家估计,有超过1063 (1后面63个零)的药物等,其可以是化学合成的分子。然而,只有一小部分可能有生命系统所期望的效果,这使得它非常困难,科学家发现新的药物。虚拟药理学和超大分子库从而有可能为科学家迅速探测这个巨大的化学景观的一个更大的部分,导致新药的发现,可能只是在几年前是不可能的。

这一革命性的方法首先在一个描述 论文发表 去年 - shoichet的实验室和Bryan L的实验室之间的合作。罗斯博士,迈克尔妓女在医药和新研究的共同资深作者的UNC学校区别开药理学教授。尽管这两篇论文演示虚拟药理怎么也迅速加快药物发现的速度潜力,新的一个是首先采取通过虚拟药理学发现超出培养皿到动物模型中测试药物。而新的研究表明,这可能会导致其他领域的显著进步以及。

谁研究的昼夜节律科学家们花费了近15年来搜索能够MT1和MT2区分的药物,两种褪黑激素受体在人类中发现。 “自从我们证明了体内生物钟模型时通过在MT1受体行动重置生物钟,褪黑激素的作用,我们通过各种合作专注于寻找配体,将更好地适合这个人的褪黑激素受体,”玛格丽塔升说。 dubocovich,博士,UB药理学和毒理学在医学和生物医学科学的雅各布学校系纽约州立大学特聘教授,新研究的共同资深作者。

尽管有这些努力,为MT1特定药物的搜索已被证明无果而终。每一种化学物质测试迄今,包括我们自己的身体产生的褪黑激素,是在结合MT1和MT2同样出色。和的最近出版结构 受体 帮助解释了为什么。

“这两种受体都在他们的结合位点几乎相同,所以这是很难找到MT1-选择性的分子,”芦苇斯坦,在太阳2首页医药科学和药物基因组学的研究生课程和新的研究的主要作者的博士候选人解释。

为了克服这个障碍望而生畏,斯坦和shoichet进行所谓的“对接”的实验 - 在虚拟的分子旋转和调整,以便找到那些能够结合到感兴趣的生物靶的计算机模拟。在150百万分子库中的每个虚拟化合物进行了测试,平均为1.6万次,与表示分子和两个褪黑激素受体之间的略微不同的交互每个测试。总共,超过720000亿不同的相互作用进行了测试。

研究人员确定这些对接试验40点的候选药物。他们能有在烯胺从头合成了他们的合作者38,根据乌克兰的公司,率先推出的方法来有效地产生了对需求产生十亿化合物。合成的化合物38,15引起的从一个或一个响应两个人褪黑素受体,MT1和MT2,在试管和实验室培养的细胞在罗斯实验室测量微妙的药理学性质。

研究人员通过在实验室小鼠测试化合物进一步变窄的领域。的那些都能够通过血 - 脑屏障,两种化合物特别是,配成ucsf7447和ucsf3384,证明了MT1高度选择性和产生在低剂量在小鼠中有效的响应。但不像褪黑激素,其倾斜上升MT1的活性,这些化合物具有相反的效果,降低了MT1活性。

“我的UNC实验室花了一年多的表征药理学和药物类分子的性质之前,我们可以把他们关在UB在dubocovich实验室动物试验,”罗斯说。 “我们都高兴地看到,新的化合物布赖恩和我已经发现了小鼠有趣的性质。”

当研究人员在dubocovich实验室,专门从事昼夜生物学,给予被放置在一个环境中,该化合物对小鼠,其中“夜”到来早于正常6小时 - 动物模型模仿从纽约飞往当时差经验巴黎 - 药物使其更难老鼠调整到早于预期开始暗。相比之下,褪黑激素具有完全相反的效果,因此更容易为小鼠(和人)以调整到移位。

但最令人惊讶的发现来了,当研究人员从那里日夜抵达定期到,这就是一个永远黑暗的环境下移动鼠标。在这些条件下,如果褪黑激素给药时动物的内部时钟认为它的夜间,内部时钟将前移,使得鼠标活性约一小时后比这将是在正常条件下。研究人员预计,新的药物会产生相反的效果,因为他们在以前的所有实验了。然而,当药物被这些相同的条件下施用,效果都相同的褪黑激素。

“在dubocovich实验室并没有与我们分享数据好几个月,因为他们不相信他们是真正的。分子的行为就像在黎明褪黑激素受体拮抗剂,但表现得如同黄昏褪黑激素。我们仍然不知道本作的是什么,但它表明,生物钟是陌生人比我们的想象,”主要作者芦苇斯坦说。

对于dubocovich,这些药物开辟昼夜节律研究的新的和意想不到的途径。同时,shoichet和Roth渴望虚拟药理学适用于其他“孤儿”受体,信号转导蛋白,科学家还不能选择性地与任何现有的分子靶。

“MT1是大约100名孤儿,我们打算解决一个。没有选择性的分子用于击打他们,了解孤儿的生物学已经真的很难,” shoichet说。

与最新更新他们的虚拟庞大的图书馆,研究人员现在可以在他们的处置约10十亿分子。 shoichet和Roth非常希望能够找到更多的孤儿受体靶向药物。然而,他们也把注意力转移到疼痛。 “我们正在寻找新的分子来治疗疼痛无成瘾性,并通过我们的库中提供的化学新奇开辟了药物发现候选的一个全新的宇宙,” shoichet说。

作者: 另外作者还包括惠锦康,约翰d。 mccorvy,陶哲,塞缪尔·斯洛克姆,北卡罗莱纳大学教堂山分校的西平黄和特里kenakin;授予℃。 GLATFELTER和安东尼学家琼斯在水牛大学的;奥莱娜烯胺有限公司savych;尤里秒。国家塔拉斯舍甫琴科基辅和苏化的大学莫罗兹;本杰明stauch,琳达℃。约翰森和南加州大学瓦迪姆cherezov;和约翰学家欧文太阳2首页的。

资金: 这项工作是由美国国立卫生研究院的奖项u24dk1169195(照明可成药基因组),r35gm122481,镍氢精神药物筛选合同,gm133836,es023684,ul1tr001412和kl2tr001413,PhRMA的基金会奖学金,医学和生物医学科学不受限制的资金,r35gm127086,压花的雅各布学校资助altf 677-2014,HFSP长期奖学金lt000046 / 2014-L,来自瑞典研究理事会博士后奖学金,以及美国国家科学基金会bioxfel科技中心1231306。

信息披露: shoichet和欧文是公司创始人,bluedolphin有限责任公司,在分子对接的领域的工作。所有其他作者宣称没有竞争的利益。

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