在唐氏综合症小鼠模型,科学家逆转与药物智力缺陷

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

在使用唐氏综合症(DS)的标准动物模型令人惊讶的发现,科学家们能够纠正与条件相关的学习记忆障碍 - 认知障碍的主要遗传原因和最常诊断出的染色体疾病在美国 - 与针对身体的反应细胞应激药物。

在发表的一项研究十一月14,2019年,在该杂志 科学在研究人员领导的太阳2首页和医药展贝勒医学院一个团队,一些与DS相关的智力障碍的可能称为海马大脑,这是中央对学习和长期的区域可以追溯到改变蛋白生产术语记忆形成。 

但在所谓的Ts65Dn鼠标,工程捕捉人类唐氏综合征的遗传,行为和认知功能,这些变化可以撤消。当研究人员给予药物细胞的关键应激反应途径的目标之一,他们能够把蛋白水平恢复正常,造成典型的Ts65Dn鼠标消失的认知缺陷。 

虽然DS的认知功能,一般被认为是不可逆的,研究人员说,这些发现表明,它可能是能够提高使用类似的化合物人DS的认知功能。

为研究唐氏综合征的新方法

因为DS是由21号染色体的额外拷贝引起的,科学家们通常通过遗传学研究透镜的疾病,主要侧重于方法,使多余的染色体破坏正常基因的活性。但在新的研究中,而不是限制他们的努力,基因和染色体,科学家们经过培训的“蛋白内稳态”的很大的未开发的角色把目光投向了 - 一个技术术语为细胞的蛋白质制造和质量控制设备 - 在DS。

彼得·沃尔特博士的研究的共同资深作者,带头研究揭示蛋白内稳态缺陷和DS之间的联系。

“绝大多数领域一直专注于单个基因21号染色体上找出哪些是因果相关的唐氏综合征和病症。我们的方法是不同的。我们试图揭开蛋白内稳态缺陷和DS之间的联系,”说 彼得·瓦尔特博士,太阳2首页和新研究的共同资深作者生物化学和生物物理学教授。

沃尔特率先与合作者毛罗·科斯塔,MATTIOLI,博士,医学谁是目前在沃尔特的实验室得益于UCSF总统椅子奖客座教授贝勒医学院神经学教授的最新研究。

识别可能有助于DS蛋白内稳态问题,研究人员转向了普通小鼠模型捕捉的染色体,定义综合征的人类版本的发育和认知异常的大多数。 

使用多核糖体分析,一个技术,使科学家们采取行动细胞的蛋白质工厂的详细快照,研究人员发现,高达39%更少的蛋白质在DS小鼠的海马区中产生,促使他们问为什么额外副本基因可能导致蛋白产量的下降。

应激反应归咎于认知损伤

研究人员发现在DS小鼠海马细胞已经激活了所谓的综合应激反应(ISR),生物电路,检测当东西的歪 - 一个额外的染色体的存在,例如,在DS的情况下 - 和接合激活机械平息蛋白质生产保护性应答。

“细胞不断地监测其自身的健康。出问题的时候,通过使更少的蛋白质,它通常是一个声音响应细胞应激细胞响应。但你需要蛋白质合成为更高级的认知功能,所以当蛋白合成减少,你的记忆形成病理,”沃尔特说。 

备份这些结果,科学家们还发现,从ISR人DS脑组织的尸检样本中也被激活。并通过纯粹的运气中风,研究人员能够从一个人获得组织样本,在其中一些细胞进行21号染色体的预计第三复制DS,而另一些基因正常 - 在ISR,然而,仅活跃在细胞与额外的染色体。

总之,这些研究结果强烈表明ISR参与,甚至对某些DS症状负责。

虽然ISR可以通过四个不同的酶被激活,科学家们发现,只有其中之一,命名为PKR,参与活化在海马细胞在ISR在DS中。通过阻断PKR的活性,他们能够防止ISR激活和反向DS小鼠的脑中已经观察到,在蛋白质生产的下降。但更令人印象深刻,研究人员发现,阻断这些小鼠的ISR显著改善认知功能,以及。

阻断应激反应改善记忆,学习

研究人员使用了三种不同的方法来拨下来ISR活动 - 删除PKR基因,使用一种药物抑制PKR活性,最后,使用安全,充分研究的药物称为isrib激活蛋白生产机械直接与ISR的竞速赛努力关闭蛋白质的生产。这三种方法中的认知产生了显着改善,由两个不同的记忆和学习测试作为证明。 

我们开始看起来毫无希望,没有人会想到什么可以做的情况。但我们可能挖到了黄金。

彼得·瓦尔特博士

重要的是,这些变化是生理以及行为。这给予ISR抑制剂DS小鼠突触显示功能得到改善,其中以改变学习走位相关的神经细胞间的部位。事实上,ISR活动被封锁后,DS小鼠的大脑中传递的抑制信号,可以使它更难大脑学习和形成新的长期记忆的少。

虽然这项研究的结果极有前途的,待研究,在这一领域仍有许多沃尔特注意事项。尽管如此,调查结果是对发现可以改善生活和居住与DS人群的整体健康,这通常被认为是无法治愈的病症治疗的重要的第一步。

“我们开始看起来毫无希望的情况下,”沃尔特说。 “没有人会想到什么可以做。但我们可能已经挖到了金矿“。

作者: 额外的作者包括平朱骏,sanjeev khatiwada,雅翠,卢卡斯℃。 reineke,肖恩·W上。杜林,牛仔学家医学Baylor医学院的Kim和李炜。彼得·瓦尔特也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

资金: 这项研究是由美国国立卫生研究院资助的授予r01ns076708,r01hg007538,r01ca193466和R01 ca228140,萨蒙斯企业和霍华德休斯医学研究所。

信息披露: 彼得·瓦尔特是美国发明者专利9708247由加州大学描述isrib及其类似物的试剂举行。权利的发明已被授权通过UCSF到印花布LLC。李炜是所选择的配有一个顾问。作者声明没有其他的竞争利益。

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