自闭症大脑的变化追踪到特定的细胞类型

人类大脑的研究基因活性链接到疾病的严重程度,目标标记为今后的治疗

通过 尼古拉斯·魏勒

在特定的脑细胞中基因活性的变化根据死后脑组织的太阳2首页的研究与儿童和年轻人与自闭症障碍的严重程度相关。该研究报告的新的见解基因表达的具体变化如何通过改变大脑回路的功能提供了对这种疾病的治疗发展的重要基础,有助于疾病的症状,作者说。

科学家们在最近几年了解到,自闭症谱系障碍(ASDS)通常是由遗传指令变化引起的如何发育的大脑的电线本身了,开始在妊娠孕中期和通过幼儿继续。它远不太清楚这些乱码指令生产的成熟大脑电路的区别在患有孤独症或这些变化是如何产生的社会交往困难;限制,重复的行为;和定义紊乱等症状。这是原因之一,目前还没有药物治疗,以扭转或治疗这些症状,说,新研究的作者。

阿诺德kriegstein,博士,研究的资深作者。 

“识别出现在受孕或在子宫内重要的是了解孤独症的病因,但这些见解是不太可能导致有用的治疗靶点的基因变化,说:”资深作家 阿诺德kriegstein博士,神经学教授和部件的 太阳2首页威尔神经科学研究所 谁指使太阳2首页的 伊莱和edyth广泛中心再生医学和干细胞研究。 “的时候孩子诊断为自闭症,所有的出了什么问题已经发生的事情,患者会留下的是已经成熟的电路功能障碍。如果我们希望能够提供治疗这些孩子,当他们来到我们的注意,那就是我们将不得不应对改变的大脑回路。”

梅德velmeshev portrait
梅德velmeshev,博士,在kriegstein实验室的博士后学者。

在这项新的研究 - 在网上公布5月17日,2019 科学 - 研究人员领导的 梅德velmeshev博士,在kriegstein实验室的博士后学者,着手了解的人被诊断患有自闭症的大脑是如何利用新技术来寻找特定类型的脑细胞中基因活性的差异从非自闭症大脑的神经回路水平不同。 

这揭示哪些基因在特定细胞被打开 - - 测序RNA的分子研究基因表达的单细胞的差异一直是近年来生物学的前沿,但一直难以适用于成人脑组织,因为梳理出个人从大脑的精心纠结电路细胞有点像玩詹戈与果冻。相反,velmeshev及其同事使用甚至较新的技术来提取从脑组织样品中分离的细胞核RNA,然后确定细胞的遗传物质都来自基于基因表达的签名模式的事实后的类型。这使研究人员能够寻找特定类型的细胞和电路元件的孤独症个体大脑的生物学差异。

研究人员应用这种单核测序的方法来快速冷冻前额叶皮质和前扣带皮质的验尸样品 - 先前显示不同的行为在孤独症患者2个脑区 - 由卫生NIH neurobiobank和大学的国家机构提供医学脑和组织库的马里兰大学。他们比较了来自15个患有自闭症的人谁与脑样品的四个22岁之间死亡的16人谁在非神经系统造成同一年龄段死于脑样本。因为许多自闭症患者也遭受癫痫发作,研究人员还研究了大脑样本癫痫患者,以确定大脑的变化更容易患癫痫比孤独症自己干。 

Microscope image of human cortical neuron.
宫内发育过程中在人皮质的上部(左图)和深(右)层生物胞素填充的兴奋性投射神经元。研究发现不相称地放大在上部与深层皮质投射神经元失调的基因的数目,暗示这些细胞类型,因此皮质皮质通信可以在ASD具体影响。 Credit: Chen & Kriegstein, 科学 2015/AAAS.

他们从这些脑样品超过10万个细胞核分析发现,自闭症患者的大脑包含一套共同的参与神经元之间的突触通讯的基因变化。特别在是负责本地信息处理新皮层的最上层的细胞中发现了这些变化。他们还发现,在非神经元脑细胞的变化称为神经胶质细胞,可能会影响他们的修剪和维护健康的神经回路的作用。 

许多研究人员发现在有自闭症的人的大脑中表达不同的基因是已知在整个大脑中广泛表达,而只在这些细胞做,他们似乎在疾病被显著改变。显着地,在细胞中的这些非常特定群体中的基因表达变化的程度与病人的行为症状的严重程度密切相关。

研究人员长期以来一直担心与这些不同的症状和遗传原因作为ASDS的病症是在神经平面每个单独将基本上需要治疗的唯一形式,从而可变的。该研究人员能够识别出多样化的不同年龄和遗传背景的患者常见的一套电路改变的事实提供了新的希望,有一天,可能是很多人与疾病的常用的治疗方法。 

“这是非常令人兴奋的看到出现在所有这些患者被改变特定细胞类型,明显的趋同,” velmeshev说。 “这带来了希望,在未来的某个时候可能会有许多不同的患者病情可广泛应用的疗法。”

在另一方面,velmeshev和kriegstein指出,发现这些常见的基因变化是非常具体的大脑中的某些细胞类型呈现出显著的挑战,因为任何治疗也必须是精致具体到这些受影响的细胞类型。 

更好地了解他们在这项研究的影响究竟是如何具体的细胞变化确定神经回路的功能在孤独症患者,研究人员计划在大脑发育的三维“类器官”模式,可以在实验室中生长,以重新创建这些改变从病人的皮肤细胞。 

“需要记住的是,我们正在寻找在早期大脑发育过程中发生的变化,下游的影响是很重要的,所以我们看到的变化很可能的自闭症症状的实际原因的混合以及如何这些神经元正试图弥补,以维持正常活动,” velmeshev说。 “准确计算出这些变化的是治疗的最佳潜在目标是这个新类型的数据是开放为未来研究的许多问题之一。”

作者: 在纸张上附加作者是卢卡斯泪液分泌,黛安·荣格,yonatan佩雷斯, 西蒙尼迈尔, 阿帕娜bhaduri太阳2首页的; nitasha戈亚尔,UCSF和加州大学伯克利分校的; 大卫小时。 rowitch 太阳2首页和威康信托基金会,剑桥大学MRC干细胞研究所的;和加州大学圣克鲁斯分校的马克西米利安haeussler。

资金: This work was supported by Simons Foundation (Pilot award 515488), the National Institute of 精神健康 (1U01MH114825-01) 和 a QBI BOLD & BASIC Fellowship. 

信息披露: 作者声明没有竞争利益。

太阳2首页(UCSF)是一家致力于通过先进的生物医学研究,在生命科学和健康专业的研究生层次教育和卓越的病人护理促进全球健康一流大学。它包括牙科,医学,护理和药学的世界排名第一的研究生院;一个研究生部在基本,生物医药,平移和人口科学全国闻名的方案;和卓越的生物医学研究的企业。它也包括 UCSF医疗,其中包括三个排名第一的医院 - 太阳2首页医学中心,UCSF贝尼奥夫儿童医院 旧金山 和 奥克兰  - 以及兰利搬运工精神病医院和诊所,UCSF贝尼奥夫儿童医生和太阳2首页的教师实践。太阳2首页的健康与整个海湾地区的医院和医疗机构的隶属关系。太阳2首页的教师还提供在公众扎克伯格旧金山总医院创伤中心的所有医师医疗服务,以及SF VA医疗中心。太阳2首页弗雷斯诺医学教育项目是加利福尼亚州,旧金山医学院的大学的一个重要分支。