自闭症研究人员发现基因“罗塞塔石碑”

相对的缺陷在一个单一的神经元蛋白或者导致癫痫在婴儿期或孤独症

通过 尼古拉斯·魏勒

在一个单一的神经元蛋白组不同遗传缺陷可以导致婴儿癫痫或自闭症谱系障碍(ASDS),根据相应的突变是否提高蛋白质的功能或破坏它,根据由太阳2首页的研究人员的一项最新研究。

跟踪这些特定的遗传缺陷如何导致脑功能的更一般的变化可能会解开有关如何事件大脑发育导致自闭症的早期,作者说根本奥秘。

“神经精神疾病的遗传学往往是复杂的,但在这里我们有一个单一的基因,其中具体的突变可以导致一致的和可预测的方式无论是小儿癫痫发作或自闭症,”说 斯蒂芬·桑德斯医学博士,精神病学太阳2首页的助理教授和成员的 太阳2首页威尔建立对神经科学 谁是新研究的共同资深作者。 “这让我们有机会了解这些疾病的共同点都什么和什么使他们不同。”

斯蒂芬·桑德斯博士

研究由医学实验室的耶鲁大学领导 马修W上。州博士,在奥本多夫家庭特聘教授和太阳2首页精神病学的椅子上,首次展示了自闭症和SCN2A之间的联系,虽然其他人,包括太阳2首页的 劳伦魏斯博士,此前曾建议在自闭症家族形式的基因的作用。

“孤独症研究,理解为什么在一个单一的基因突变可导致不仅ASDS,而是一个范围广泛的其他神经发育障碍已经成为了该领域的核心问题,说:”状态,谁没有直接参与新研究。 “这部新作提供了开始解开这个谜,并可以作为一个分子‘罗塞塔石碑’照亮自闭症的病理关键的线索。”

该研究发表在网上一月26,2017年,在 生物精神病学.

SCN2A 自闭症的遗传司机的突变

全外显子组基因组测序的出现和大,定义明确的研究人群的再再比如Simons Simplex资料集(SSC)和研究组群由自闭症测序协会(ASC)组装,已经允许研究人员做出了巨大的进步“在过去的四年里,我们从没有真正知道如何寻找孤独症基因具有链接到该疾病的突变一长串不见了。”:近年来发现遗传危险因素自闭症,桑德斯表示

作为国家实验室的研究生和博士后研究员在耶鲁大学工作,桑德斯带领合作,通过开展4000名多名自闭症儿童和他们的家庭的大型全外显子组基因组筛选参与南南合作和ASC财团搜索自闭症联的基因突变。在发表于2012年,2014年,和2015年的研究中,状态,发现桑德斯和合作者说 从头 基因突变 - 父母没有继承自发突变 - 在自闭症的所有情况下至少10%起到ASDS的发展中的作用,许多超过此前的认可。

这些研究导致鉴定的65个基因突变与和确认SCN2A为排名靠前的一个,当有助于自闭症的可能性很大。该 SCN2A 基因 - 这是由全外显子组筛选中发现的第一个ASD相关基因之一 - 编码钠通道蛋白称为nav1.2即神经元,尤其是在大脑发育的早期到电通信,能力是至关重要的。

突变改变了在发育中的大脑信号

Kevin Bender portrait
凯文·本德尔博士

它除了有自闭症的强关联, SCN2A 也以前牵连癫痫。当桑德斯在2015年来到太阳2首页,他开始与神经生理学家合作 凯文弯管机, 博士,神经内科和研究的共同资深作者的助理教授,研究的SCN2A突变如何改变神经元的功能,导致这两种不同疾病的机制。

“幸运的是,钠离子通道的功能很容易在实验室测试中,”本德尔说,谁也是太阳2首页的成员 中心为一体的神经,中科院Kavli基本神经科学和神经科学为威尔研究所。 “经常看到的是与疾病相关的基因突变,但你真的不知道是什么基因应该做的事或突变如何改变其功能。但神经科学家一直在研究钠通道,因为20世纪50年代 - 实验是非常清楚的。”

弯管机队如何测量12 SCN2A 在ASD患儿观察到的突变影响了在实验室中培养的人类细胞nav1.2信道的电性能。作为预测的基础上,突变蛋白质上的位置,所有12个钠通道的功能降低,但在各种不同的方式,从来自在所有正在作出停止信道简单地阻断通过其钠需求孔隙流的信道,以功能。 

研究人员使用这些数据来告知患儿见过ASD各种渠道的突变是如何的计算机模型 - 以及先前的研究基因突变的婴儿看到有婴儿惊厥 - 会影响脑细胞的信号传导性能。他们发现观察患者发作婴儿不同于突变,这让模型更加的神经元兴奋,在自闭症儿童看到的突变使它更难为模型的神经元发出电信号。

“这是显着的,看看函数如何始终如一的神经元通过在自闭症患者看到了这些不同的突变打乱了,”说 罗伊·本·沙洛姆博士,在折弯机实验室的博士后研究员谁是新的纸张主要作者。 “突变所有受影响的方式略有不同的渠道,但他们最终在几乎完全同样的方式影响神经元。”

的nav1.2缺陷对不成熟与成熟的神经元的影响更多的模拟表明,自闭症相关的基因突变只在发育中的大脑产生重大影响 - 因为神经元过渡远离依靠nav1.2渠道,因为他们的成熟 - 这一发现一致与神经系统的变化是触发自闭症发生在子宫内的早期或一岁之前,如以前的状态,桑德斯和他的同事提出的想法。 

可以 SCN2A 缺陷解锁孤独症的奥秘?

这项研究是在了解SCN2A突变如何导致自闭症和发育迟缓,作者希望都将立即向患者这些突变的家庭有帮助,也带来更好的了解自闭症的机制更普遍的第一步。

“这些发现巩固 SCN2A的为自闭症中最重要的基因。”德尔说一个状态。 “他们给我们准时开始探索发生在大脑发育的早期导致这种情况如何变化的。”

一个关键的下一步,研究人员说,是理解是否自闭症和发育迟缓的严重程度可以通过特定的预测 SCN2A 突变的病人,研究,这将需要受这些突变的科学家和家庭之间的密切合作。活跃 SCN2A 患者组正在帮助通过网站来协调这个 www.scn2a.org 与西蒙斯基金会自闭症研究计划(sfari),这为新的研究(sfari 362242)与来自健康的美国国立卫生研究院(NINDS,镍氢电池)提供的赠款主要资金合作。

这项新的研究是太阳2首页新威尔神经科学研究所的跨学科思维的力量的一个很好的例子,桑德斯说:“凯文和我来到从完全不同的角度这个问题 - 从遗传学和神经生理学的。当您从不同背景的人们团结在一起,为威尔研究所做,你最终会发现像这样的故事:一个结果明确的,因为白天和黑夜,而是一个我们永远也不会没有这种合作看作“。

在纸张上附加作者是卡罗琳米keeshen和 俊年。一个博士,太阳2首页,和伽罗的n。波多黎各大学的贝里奥斯。

太阳2首页(UCSF)是一家致力于通过先进的生物医学研究,在生命科学和健康专业的研究生层次教育和卓越的病人护理促进健康的全球领先的大学。它包括牙科,医学,护理和药学的世界排名第一的研究生院;一个研究生部在基本,生物医药,平移和人口科学全国闻名的方案;和卓越的生物医学研究的企业。它还包括太阳2首页的健康,包括世界排名第一的医院, UCSF医疗中心 和UCSF贝尼奥夫儿童医院 旧金山 和 奥克兰  - 和其他的合作伙伴,附属医院和医疗服务提供者在整个海湾地区。