替换髓鞘保护神经细胞,在多发性硬化症的小鼠模型恢复功能

研究首次证明髓鞘再生,许多潜在的治疗目标,可以使患者受益

通过 皮特·法利

使用多发性硬化症(MS)的小鼠模型中,研究团队领导由太阳2首页的科学家已经证明为第一次再生髓鞘 - 围绕该在该病症破坏的神经纤维的脂肪绝缘护套 - 可以从损坏二者保护神经元并恢复丢失的功能。

portrait of Jonah Chan
约拿河陈博士

“我们从本课的学习,关键的一点是,如果我们能够设计出促进髓鞘再生疗法 - 尤其是当髓鞘已被损坏的炎症,因为它是在毫秒 - 我们可以阻止神经元丧失和恢复功能,说:”太阳2首页的 约拿河陈博士的资深作者 这项新的研究,这是在开放获取期刊上发表2016年9月27日 网上生活。 “这是我和其他研究人员一直想答应MS患者,但我们根本没有足够的数据。”

在MS,免疫系统不知何故出现差错和攻击髓鞘损害脑细胞之间的电脉冲的高效传输。这导致了一系列的逐步恶化的症状,包括视力下降,肢体麻木,无力,行走困难。

有越来越多的证据表明,除了其绝缘性能,髓鞘还提供了轴突,它ensheathes线状的神经细胞代谢的扩展支持。在MS中,髓磷脂降解连续,轴突也退化,最终导致神经细胞完全死亡了。正是这种变性被认为是负责在毫秒看到症状的慢性残疾和进展。

探索约髓鞘的关键假设

在这种疾病的过程来看,这似乎是合乎逻辑的恢复髓鞘会保护轴突,这反过来会全面防止神经元和有助于维持正常的脑功能,和许多科学家和制药公司正在寻求基于这一点的前提MS治疗。

但陈,在Debbie和安迪·拉彻莱夫神经学的杰出教授和的一个构件 太阳2首页威尔建立对神经科学说,他坦言惊讶地得知,有没有确凿的数据来支持这种假说的关键,因此,他召集一个国际科学家小组,进行新的研究。

研究人员使用的所谓的EAE毫秒,其中小鼠用蛋白注射的(实验性自身免疫性脑脊髓炎)模型中髓磷脂中发现,煽动具有类似于那些在人MS看出生理和行为后果的炎性自身免疫应答。

在以前的研究UCSF采用高通量药物筛选技术,设计灿,他和他的同事 发现化合物的簇,所有这些已知为毒蕈碱受体,促进髓鞘再生靶蛋白 - 的过程,通过该已知为少突胶质细胞的细胞将重新包装自己周围的轴突修复髓鞘。这个集合中被称为氯马斯汀过的非处方抗组织胺。

在目前的研究中,研究人员同时给小鼠注射两氯马斯汀和诱导EAE的蛋白质,他们确实发现,这些小鼠有不太严重的MS样症状,而一些髓鞘发生在脑和脊髓。轴突也出现了以免受小鼠变性接受氯马斯汀。

作用机理知之甚少

但行动的氯马斯汀的机制了解甚少,成龙说,和药理学上说这是一个“脏”的化合物,除了其对组胺和毒蕈碱受体的影响,它与许多其他类型的受体相互作用,并影响到许多类型的细胞除了少突胶质细胞。所以这是不可能的研究人员解开了不太严重的症状和氯马斯汀治疗的小鼠中观察到新的髓鞘的证据是否是真正的药物对少突胶质细胞的特定作用的直接结果,或者是不是由于一些更广泛的,间接作用,如润湿整体炎症反应。

为了解决这个问题,该小组进行了一系列实验,以确定可能作用于该受体少突胶质细胞氯马斯汀。他们获得的无数个“基因敲除”小鼠,每个缺乏特异性受体目标,并系统地测试了这些小鼠以前的高通量筛选确定的药物。最终,该球队识别M1R(毒蕈碱性乙酰胆碱受体1个亚型)作为目标为氯马斯汀原始筛选中鉴定其它抗毒蕈碱化合物,并确定M1R是少突胶质细胞分化的来自前体细胞的强效抑制剂,其是用于髓鞘再生临界。

没有药物存在特异性和强效地阻断M1,而不会影响其它毒蕈碱受体,所以该组使用遗传方法继续进行,使用基因敲除小鼠在少突胶质细胞特异性缺乏M1受体和在MS的EAE模型测试这些小鼠。

在这些小鼠中,有显著髓鞘,轴突免于变性和功能得到恢复,即使EAE炎症正处于高峰期。由于基因敲除的精度,研究人员相信,所有这些效果在少突胶质细胞不存在M1受体,这似乎对髓鞘再生产生深远的抑制作用,接着。

下一步,陈冯富珍说,将尝试设计一个“先入类” M1阻断药物和动物模型,以测试其有效性,并最终在MS患者。为此,陈和合著者 ARI学家绿色医师,神经内科和太阳2首页多发性硬化症中心的临床主任副教授,都在位于圣地亚哥的成立科学推进这个项目丹尼尔·罗兰博士,生物学的头,和Brian贝尔斯登,博士,化学的负责人,合作。

除了Chan和绿色,这项新研究的作者UCSF包括前博士后研究员冯梅,博士,现为第三军医大学,在重庆市,中国;博士后研究员克劳斯·莱曼喇叭,MD;运的一个。沉;凯尔西一个。兰;卡拉pekarek,曾任研究员,现在ARMO生物科学;夏隆。萨根,副研究员; H。克里斯蒂安·冯·比丁根,医学博士,神经学副教授; 史蒂芬P.J.幻想,DVM,博士,儿科助理教授;和 斯科特。 zamvil博士,神经学教授。

他们被从第三军医大学的研究人员加入;成立科学;佛蒙特大学;美国国立卫生研究院(NIH);和德州理工大学健康科学中心。

这项工作是由国家多发性硬化症协会资助;目标ALS;健康的国家机构;和rachleff养老。

“现在我们已经证明我们可以在高峰期炎症促进修复和新的髓鞘可能保持稳定,” Chan说,“我们现在可以到MS患者说,专注于这个髓鞘空间不仅要恢复的可能性工作,而是提高他们的生活质量。”

太阳2首页(UCSF)是一家致力于通过先进的生物医学研究,在生命科学和健康专业的研究生层次教育和卓越的病人护理促进健康的全球领先的大学。它包括牙科,医学,护理和药学的世界排名第一的研究生院;一个研究生部在基本,生物医药,平移和人口科学全国闻名的方案;和卓越的生物医学研究的企业。它还包括太阳2首页的健康,包括世界排名第一的医院, UCSF医疗中心 和UCSF贝尼奥夫儿童医院 旧金山 和 奥克兰  - 和其他的合作伙伴,附属医院和医疗服务提供者在整个海湾地区。