包裹起来多发性硬化症

通过 简·古德曼和克莱尔康威

Dr. 斯蒂芬·豪瑟, examining a patient, gestures for her to look straight ahead
斯蒂芬·豪瑟,医学博士,太阳2首页的新的首届理事威尔建立对神经科学,最近宣布了一项突破,他的研究毫秒可能改变生活与神经系统疾病的患者数十万的生命。 照片由芭芭拉·里斯

用一种药物来关闭其进程和另一个撤消它的伤害,再加上全世界都在努力跟踪多发性硬化症的来历,MS不站在一个机会。


亚历山德拉索拉尔的47年是显着的任何措施:她爬上乞力马扎罗山,跑了两个半马拉松,完成了一个半铁人三项,并开始与一个朋友在上班前crossfit健身房的习惯。这也是她醒来后的一年半瘫痪状态。坚决不报警她的儿子,她突击队爬到她的衣柜里,穿着在地板上,并叫她的健身房好友带他去学校。 “当我的朋友在拉,她看到我自己扶植了我们的两辆车之间,并开始哭泣,回忆说:”索拉尔。 “这时候,我知道这是不好的。”

索拉尔的故事比大多数更具戏剧性。多发性硬化症(MS),通常集与发展在几个小时或几天的神经症状 - 眼痛,视力减退,复视;麻木或手或脚发麻;腿虚弱;失去平衡。但逐渐出现掩盖了免疫系统对髓鞘保护我们的神经攻击的凶猛。就像上电源线,确保电力的安全通道绝缘,从我们的大脑对我们的身体休息的信号髓鞘保障的通道。如果髓磷脂降解,所以确实消息,直到它完全打破了。

MS停止在其轨道

然而,像在2013年她的病的发作,索拉尔与MS轨迹会比确诊前一代的患者显着不同。

她的神经学家, 斯蒂芬·豪瑟医学博士,刚刚宣布了一项新的MS药物远远高于大剂量干扰素β更有效 - 一个标准的处理 - 减少大脑的炎症和病变。豪瑟,神经病学和罗伯特的椅子。菲什曼特聘教授在神经内科,带动了审判,这是由霍夫曼 - 罗氏主办,在该病患者的最常见的形式在全世界拥有200个中心进行,复发好转型多发性硬化症。药物,奥瑞,靶向类型的白细胞称为B淋巴细胞。相比干扰素,奥瑞减少临床毫秒攻击,阻断的新髓鞘炎症的发展由超过95%,并且40%延迟残疾进展。

斯蒂芬·豪瑟,MD。 照片由芭芭拉·里斯

“结果是超越壮观”,Hauser说,谁已被任命为新的董事就职 太阳2首页威尔建立对神经科学。 “这种疗法基本上停止在其轨道毫秒的炎症复发形式,似乎这样做安全。”豪瑟花了几十年跨机构和产业合作和补偿公约奠定奥瑞基础。

更多的好消息接踵而至。有一直为疾病(PPMS),从而影响到400000名美国人毫秒的10%到15%的原发进行性形式没有治疗。但相关试验表明,奥瑞是在减缓PPMS的进展,并避开了脑损伤和退行性变比安慰剂24%更有效。

接下来的步骤将是开发使用这种良好的耐受性和高度有效的药物循证规则。目前,医生处方时延最有效的治疗方法,由于其毒性。 “我们乐观地认为,与可以安全地在发病初期给予积极的治疗,长期的结果,这是几十年来衡量,将远远优于目前它们是什么,” Hauser说。 “这些结果应该使我们要问,如果在疾病在一个非常早期的阶段关停脑部炎症可能防止后期,逐渐MS干脆。”

这对于初诊患者像索拉尔和那些进一步纳入其与MS旅程的好消息。太阳2首页的科学家们关停从各个角度MS:杀死,与奥瑞,负责攻击髓鞘的免疫系统的药物;通过修复已经造成的损害;并通过隔离的方法来防止MS的发病。

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b为对信徒

小鼠脾脏表示在黄色和红色蓝色和T细胞的B细胞。 由彼得·道和Fiona麦康奈尔,惠康图像,通过知识共享图像

豪瑟的恶战路径奥瑞 - 从床边板凳,然后再返回 - 他在上世纪70年代居住期间启动。

他清楚地记得事件。这是他第多发性硬化症患者,在医院病房举行的一个婚礼。哈佛毕业的律师,在白宫工作,她只是27时毫秒击中。他见到她后不久,她的父母承诺她为改变行为和判断失误的突然发作精神病院​​ - 以她的额叶保持毫秒的迹象。她诊断的两周内,她失去了能力说话,吞咽,呼吸,用她的右侧。 “她在她的婚礼礼服,坐在轮椅上,连接到一个呼吸管和进料管,回忆说:”豪瑟。 “她的未婚夫和父母都在那里。房间是单调的,但装饰精美的场合。这是一个值得纪念的日子“。

不久之后,他告诉他的导师是击败微软会成为他一生的工作。

像他同时代所有,豪斯被教导,多发性硬化症是一种自身免疫性疾病和免疫系统的T细胞是罪魁祸首。这个传统的智慧是建立在MS称为实验性变应性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中,可以在小鼠中仅使用T细胞传播的疾病。 “事实上,它甚至没有像MS被忽略,” Hauser说。在MS中,只有脑和脊髓髓鞘受到影响,而EAE模型所涉及的外周神经和显示组织损伤的不同的模式。

通过这种二分法困扰,他在接下来的十年中努力发展为MS更好的实验室模型。他和他的同事们终于成功地在90年代。但他无法通过转让只是T细胞诱导的新模式。 “所以我们开始转移抗体,这是B细胞的化学产品,他们什么也没做,”回忆豪瑟。 “我们那么T细胞和抗体一起转移,和它的工作 - 这是激动人心的一刻。”接下来,他们审查了人脑组织样本毫秒,发现了同样的抗体和B细胞沉积作为模型。这是有力的证据证明MS不是由T细胞单独驱动,使B细胞和抗体的潜在的新靶点。

在1997年,美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个B细胞疗法,利妥昔单抗,用于治疗B细胞淋巴瘤的。与同事,申请卫生资金的国家机构豪瑟尝试利妥昔单抗的MS患者,但该机构拒绝申请,仍坚信MS是T细胞疾病。然后,他花18个月说服Genentech公司主办的早期阶段临床试验。 “他们告诉我,“这是不是合理;我们成功级为小于15%的可能性“。”然而,Genentech公司也认识到了患者一个巨大的未被满足的需求,并且不畏期望,他们选择做试验呢。 Hauser说他们的希望并不高“因为FDA允许我们只给病人的药单剂量。而是我们看到了戏剧性的东西,”他回忆道。 “通过减少B细胞,对MS的影响是直接和深远的。从那一刻起,毫秒的场转变为集中在B细胞免疫学“。

利妥昔单抗,但是,是嵌合单克隆抗体,这意味着它的组成部分的人力和部分小鼠蛋白质。针对小鼠蛋白的免疫反应可以是麻烦的对某些患者,尤其是重复剂量。 “但奥瑞从人类蛋白质主要来源的,所以我们希望,长期使用,会更好的耐受性也高于利妥昔单抗更有效,” Hauser说。

“这些对复发性MS美妙的结果,最终的作品至少部分地用于PPMS治疗,我的希望是,将有学术界和工业界新的辛烷值,使更多的有意义的进步,” Hauser说。 “MS不再是一个黑盒子。有这么多可以完成的,我们在这个重要的成功需要建立。”

 

逆转的损害

ARI绿色医学博士,MCR,有时间的敏锐感觉是MS临床医生和科学家发展。他指着幻灯片显示患者的脑萎缩的超过七年。米长的神经纤维暴露和破裂。绿色,在黛比和安迪·拉彻莱夫神经病学特聘教授和太阳2首页的主任 多发性硬化症中心神经诊断中心,比喻这些纤维桥梁缺失部分,这样的信号不能跨越它们。

“这里是如何的损害影响的病人,解释说:”绿色,居民校友。 “在10年或15年,人们离开工作岗位;在20年中,绝大多数需要帮助行走;通过30年来,许多人在轮椅。我们已经取得了我们的新的消炎疗法的进步,但它仍然是不够的。每名患者已经有损坏,即使我们看到他们的第一次“。

绿色和神经学家 陈约拿博士,谁也持有rachleff区分神经病学教授,希望能与药物诱导细胞重新包装暴露轴突与髓鞘保护神经反向损伤 - 一种称为髓鞘再生的过程。 “我们知道,在我们的MS患者的轴突一些大脑髓鞘不足,如果我们能得到他们周围的髓鞘,我们可以挽救他们,并改善我们的病人的生活质量,希望防止发展,说:”绿色环保。

在10年或15年,人们离开工作岗位,并通过30年来,许多人在轮椅。我们已经取得了我们的新的消炎疗法的进步,但它仍然是不够的。

ARI绿色,MD,MCR
太阳2首页的多发性硬化症中心主任
ARI绿色 headshot

他们的目标是少突胶质细胞前体细胞,其成熟为与髓鞘绝缘轴突的少突胶质细胞。这些前体细胞在整个MS患者的大脑中。 “在MS大脑某些区域,髓鞘再生实际发生,但它旁边可能是病变在没有修复发生的事情,”成龙说。 “东西是从髓鞘再生停止这些细胞。”

时刻铭记的时刻,他们决定屏幕FDA批准的,现成的药,看是否有具有诱导髓鞘再生的潜力。但这样的过程是漫长的,有问题的。 “首先你要隔离和成长神经元,那么你必须与少突胶质细胞在共存他们和刺激髓鞘形成 - 所有,同时确保神经细胞保持健康的,”成龙说。 “筛选一千药物会从字面上要花一生的时间,你仍然不知道,如果效果都来的少突胶质细胞自主的或对神经元产生间接影响。”

相反,陈其次,改变的度量和规则完全预感。专家早就认为轴突信号少突胶质细胞,他们需要包装。陈怀疑,如果他死了轴突和把它们放在一个培养皿少突胶质细胞,它们实际上可能反正开始髓鞘化的过程。 “人们认为他疯了,说:”绿色“但他是正确的。”

艾瑞绿色(左),MD,MCR和约拿议员,博士学位。 照片由史蒂夫babuljak

接下来,他在轴突的形状纺出的塑料纳米纤维。 “细胞开始包裹纤维,太,”陈回忆说。 “因此,我们不再需要隔离和成长为轴突髓鞘化建模。”复制轴突的形状和尺寸足以搞的少突胶质细胞。

这使他们从根本上加速并简化过程。 “我们发现,如果我们把这些纤维在培养皿中制造它们直像柱子,当你把少突胶质前体细胞与支柱,他们的成熟和包装他们,”成龙说。 “如果我使支柱大的​​基极和锥度到一个小尖,我们可以测定生长程度。”他们可以然后轻松地通过检查如何支柱多少包裹比较药物的相对有效性。

陈递给填充柱子,加上1500点的候选药物的板,以博士后测试。 “我们原以为会打一辈子把我的博士后两周内,”陈回忆说。他确定有前途的化合物的多个集群 - 包括抗精神病药,支气管扩张剂,和该共享一个共同的特点的抗组胺剂。这些化合物阻断乙酰胆碱受体,从微分和使髓鞘抑制前体细胞。检查其安全性后,绿色选择进行进一步测试抗组胺剂 - 和购买亚马逊上的100片为$ 8,

“这是批准在1972年第一代抗组胺药,现在是仿制药,”格林说。 “已经出现了第二代和第三代版本,因为它会导致嗜睡。药物通过血 - 脑屏障,组胺受体在大脑中,而不是在皮肤或鼻子简单地影响组胺受体“。

令人印象深刻的经过实验室检测结果,他们跑了临床试验,前后服用这种药物几个月后测量患者的反应时间。在他们的大脑的电信号的传输速度提高 - 明确的证据将信号发送到他们的视觉皮层轴突正在髓鞘再生和它们的消息传送容量被恢复,尽管效果是适度的。

“其实,这是历史上唯一药物与脑修复帮助,说:”绿色“它可以在沃尔格林购买。”并从发现到建成试只花了两个和一个半的时间,而不是10年至20年,这可能转化为避免患者需要轮椅。但使该化合物真正有效就需要提高剂量十倍。 “有太多的其他副作用采取剂量起来那么高,”成龙说。 “我们有信心,有一种更好的药物在那里有更多的回报和较少的副作用。”

绿色和陈都加快了由设计过必须考虑到人每天分子授权其药物测试技术与数以百万计的药品和能力看库公司搜索。 “我们的试验最重要的甚至可能不是这个药,”成龙说。 “这也许是因为我们已经证明,可以测量在这个空间中的药物的作用 - 脑补”

消灭在萌芽状态MS

在2004年,太阳2首页推出 史诗,500人使用最先进的成像,分子,细胞和生物信息学技术毫秒的纵向研究。两年前,分拆开始研究早期MS研究所谓的起源。

塞尔吉奥baranzini博士说,与博士后学者EGLE cekanaviciute,博士,在他的实验室在太阳2首页的使命海湾。 照片由史蒂夫babuljak

“有渊源,我们侧重于初诊病人,谁他或她的第一个症状昨天,”说 塞尔吉奥baranzini博士,谁花了他的职业生涯识别与MS相关的基因。参与整个加州和内华达州,医生的,好像刺痛的手,在腿或一只眼,接触视力减退无力的告密者症状听觉,通过热线电话,一队太阳2首页的神经学家谁可以立即执行详细的工作了 - 包括抽血,在MRI,视觉评估,b的脊髓液和血液淋巴细胞的研究,和粪便样品。结果被传递到指医生快。

baranzini的兴趣是粪便样本。这里的原因:如果一个同卵双胞胎有多发性硬化症,其他的双胞胎只有一个患有该疾病的30%的可能性。如果基因组赋予仅有30%的风险,哪来的其他70个百分点? “什么不是遗传必须是环境,说:” baranzini,谁拥有了海德里希的家人和朋友在神经学赋主持。 “但你如何衡量环境呢?”患者是出了名的坏回顾暴露,特别是他们的早年。

大约三年前,他开始收集粪便样本,看看是否MS患者的肠道细菌比配偶的不同组成,尽管类似的环境暴露。 “有些细菌种更普遍的MS患者,有的少,但它们是不同的,说:” baranzini。在与合作西奈山,加州理工学院和加州大学圣地亚哥分校,他和他的同事介绍MS菌群成出生在完全无菌的环境中的小鼠。 “当我们引起的疾病,他们得到了很恶心,远远超过小鼠,接受配偶的菌群,说:” baranzini。 “这意味着MS菌群具有的东西,可以帮助启动或延续这种疾病。”

去年,baranzini和他的合作者开始 国际多发性硬化微生物研究,来自全国各地,包括波士顿,爱丁堡,布宜诺斯艾利斯和慕尼黑涉及的专家。他们希望通过收集2000名患者的样品和对照在三年内建立特征毫秒微生物。 “如果我们确切地知道不平衡创建毫秒的环境,”他说,“我们可以搜索无创,安全的方式通过益生菌,抗生素,组合或改变饮食来恢复它。”

无处藏身

所以有针对性的饮食和补充,可以保持MS从获得牵引力,完全避免伤害。或者,如果疾病没有得到一个立足点,奥瑞可将其关闭。并且,很快,陈和绿色可以健全髓鞘再生剂实际修复损伤。

多发性硬化症是最后出来的时候。索拉尔,谁刚刚完成了一个有竞争力的自行车比赛中获益MS研究,无疑会好好利用它。

 

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